類風濕性關節炎的新療法
《中華醫學論壇報》2000年3月16日第26卷第10期 總第704期
關鍵詞：類風濕性關節炎新療法
Abdelaty醫師等回顧了有關類風濕性關節炎(RA)的文獻後指出，過去幾十年來對RA免疫發病機制更多的了解，促進了更特異的新療法的產生。非皮質類固醇抗炎藥(NSAID)的改進也對患者有益。本文報告了這些新療法的重點。
一、抗腫瘤壞死因子(TNF)[infliximab(cA2)]療法：
1.藥理作用 cA2是由鼠抗人TNF－α單克隆抗體(mAb)的不同部位連接至人IgG1κ分子而構成的嵌合抗TNF－αmAb。它有兩個基本的作用機制：①與可溶性TNF－α絡合而使其失去生物活性並下調下游炎症事件。②與跨膜的TNF－α結合，導致經Fc介導的機制而使產生TNF－α的細胞破壞，從而減少炎症細胞群。通過此二途徑，均能阻滯TNF－α對其他促炎細胞因子如IL－1、IL－6、IL－8和GM－CSF的上調作用。另一機制是通過滑膜和細胞內的吸附分子的下調而減少炎症細胞流入關節。
2.臨床療效 在美國，cA2用於RA正待批准。在首次cA2用於治療RA的安慰劑對照試驗中，靜脈輸注(IV)一次cA210mg/kg較1mg/kg的療效高(79％對44％)，療效維持的中位期分別為8和3周。安慰劑組12％有效。對復發者再給cA210mg/kg，最多達4次，所有病例均獲得有效控制，但50％的患者有效期縮短。這被認為是人抗嵌合抗體(HACA)形成所致。另一首次安慰劑對照、雙盲、長期研究中，納入正在用小劑量甲氨蝶呤(MTX)治療仍在活動期的RA患者，試驗組不用或繼續用MTX7.5mg/周，在第1天、2、6、10和14周時，分別接受cA2 1、3或10mg/kgIV，對照組接受安慰劑輸注加MTX7.5mg/周，隨訪至第26周。結果呈劑量依賴性顯著好轉，10mg/kg組中60％顯著好轉，許多患者療效持續至26周，對照組15％達20％Paulus有效標准(根據症狀，主客觀判斷)。研究者認為cA2與MTX的協同作用是由於MTX減少了HACA的產生。
3.不良反應 過敏反應如發熱、寒顫、頭痛、惡心、血管迷走神經反應和荨麻疹。21％發生感染，3％嚴重感染包括肺炎、皮膚感染和膽囊炎；安慰劑組分別為11％和2％，但需指出，用藥前感染率就高。8％患者產生抗雙鏈DNA抗體，僅1例發生系統性狼瘡症狀。HACA的產生是長期治療的限制因素，調整劑量或伍用MTX可能減少cA2的免疫原性。4.適應證 難治性RA患者。用法：IV，間隔最長8周。
二、人TNF受體p75－Fc蛋白(etanercept,ET)
1.藥理作用 TNF－α與其同源分子TNF－β相等地與TNF細胞表面受體結合而介導它們的生理和病理作用。有兩個獨特的TNF受體即p55和p75，此二型膜結合受體通過每個分子的細胞外配體結合(ligand_binding)部分的蛋白酶剪切而被轉化為相應的可溶性TNF受體(sTNFR)。sTNFR可抵銷TNF活性。健康人血循環中的sTNFR水平為1～2ng/ml，而RA患者滑膜液內的sTNFR可能要比之高4～5倍，可中和過量的TNF。ET是由2個p75受體的細胞外部分與人IgG1的Fc段融合而成，可結合2個TNF分子，且由於Fc而增加了循環半衰期，故被用以結合炎症部位過量的TNF。使TNF不能與炎症靶細胞的表面受體結合而失活。
2.臨床療效 在一項Ⅱ期雙盲、安慰劑對照的研究中，納入180例RA患者，用ET0.25、2或16mg/m2皮下注射，每周2次，共3個月，用50％美國風濕病學學會(ACR)有效率標准衡量，病的活動度顯著下降，尤其在57％用最大劑量的患者。最近在對MTX療效差的RA患者進行的Ⅲ期試驗中，Ⅰ組聯合用ET和MTX，Ⅱ組單用MTX，共6個月，用50％ACR有效率標准評估，Ⅰ組有效率為39％，Ⅱ組為3％。Ⅰ組臨床好轉快，疲勞等症狀在1～2天內緩解，1～2周內有客觀進步。
3.不良反應 患者耐受良好。最常見的不良反應為注射部位紅斑或紅斑加不適，不需治療，僅1例因此退出研究；還有輕度上呼吸道感染的咳嗽、鼻炎、鼻窦炎和咽炎。治療組和安慰劑組中有5％產生抗雙鏈DNA抗體，但無狼瘡的臨床征象。1例產生抗ET抗體。對有隱匿的慢性感染如結核或丙型肝炎患者，所有TNF抑制劑均應慎用。
4.適應證 目前用於其他二線藥無效的患者，用法：25mg皮下注射，2次/周。
三、來氟米特(leflunomide,LF)
1.藥理作用 LF為異惡唑衍生物，為一新的抗嘧啶抗風濕病情改善藥(DMARD)，已被證明有免疫調節性能。重點作用於自身反應性淋巴細胞，它很快被代謝為活性型A771726而抑制二氫乳清酸脫氫酶使核苷酸水平下降。淋巴細胞的活化需核苷酸庫擴大8～16倍，故核苷酸的減少導致選擇性自身反應性細胞的抑制。
2.臨床療效 幾項Ⅱ期研究觀察不同劑量LF的療效和安全性，結果示每日1次25mg顯著優於10mg，二者均優於安慰劑。患者能很好耐受。一項雙盲多中心研究中，358例活動性RA患者被隨機分入①組，先服負荷量LF100mg/日共3日，使較快地達到穩態濃度。以後LF20mg/日；②組，安慰劑；③組柳氮磺吡啶2g/日。用20％ACR有效率標准評估：①組56％、②組21％、③組50％，到達持續好轉的平均時間分別為7.3、10.1和8.3周，①、③組平均持續好轉為17.7和17周。在6個月治療期間，LF減慢了X線片所示病變進展，並改善了功能而無大的毒性作用。另有初步資料提示，MTX單藥無效的患者，LF與MTX伍用有協同作用。
3.不良反應 7％患者因不良反應而停用LF。最常見的不良反應有皮疹、過敏反應和胃腸道(GI)症狀包括厭食、腹痛、惡心、嘔吐、體重下降和可逆性脫發。有時有短暫的劑量依賴性肝功能異常，減量後復常，有2例因此退出研究。患丙型肝炎或其他肝病者不宜用LF。據動物實驗，LF可增加死胎或畸胎危險，故孕婦或將要懷孕者忌用。准備懷孕的婦女，可服考來烯胺8g，3次/日，共11日，可快速清除體內的LF。
4.適應證 在活動性RA患者，LF可用作MTX的替代藥，致血液病危險少。劑量：口服負荷量後，20mg/日。
四、ProsorbaA蛋白柱
1.此裝置已經FDA批准用於治療RA。A蛋白是一些葡萄球菌株的成分，能與血循環中絡合了抗原的免疫球蛋白結合。Prosorba a蛋白柱用約200mg的A蛋白與一容積為300ml的聚碳酸酯容器內隋性的硅石基質共價結合，整個系統塗以5000單位的肝素。患者通常在門診分離性輸血室內接受2小時的治療，先用細胞分離器將患者血內細胞與血漿分開，然後將血漿經A蛋白柱過濾，進行體外免疫吸附。
2.臨床療效 一前瞻性、多中心、隨機、雙盲、假對照(sham－confrolled)試驗中，納入109例難治性RA患者，他們至少有20個壓痛和10個腫的關節，治療1次/周，共12周。在19或20周時，用20％ACR有效率標准評估，治療組為41.7％，對照組15.6％(P=0.019)，兩組C反應蛋白水平無差異，很多患者的改善超過20％，平均關節改善數＞55％,平均改善期37周(20～84周)。
3.不良反應 治療時及其後有貧血、低血壓、惡心、嘔吐、疲勞、發熱和關節痛加重。正接受血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)者為治療的禁忌證，因ACEI抑制降解緩激肽的激肽酶Ⅱ，從而使緩激肽增加而引起低血壓、潮紅甚至過敏反應。此法在過高凝固狀態的患者也禁用，因治療時可發生凝血系統的一些激活。
4.適應證：此法較為復雜，故主要用於其他一些療法對之無效的中重度RA患者。
五、特異的環氧化酶2抑制劑，celecoxib(CLB)和rofecoxib(RFB)
1.藥理作用 NASID的有效和不良作用都是通過由花生四烯酸轉化為前列腺素、血栓烷A2和前列環素中的第一步所需的環氧化酶(COX)的抑制。最近COX的兩個性質截然不同的異構型COX－1和COX－2已被鑒定。COX－1基本上在血小板、胃粘膜及大多數組織中表達，被認為在保持體內平衡功能包括胃和腎的完善方面起作用。而同功酶COX－2主要是被誘導的，因它是在對炎症介質、腫瘤啟動子和生長因子應答時短暫表達，少量固有的COX－2在腦、子宮和腎中已被找到。常用的NSAID抑制COX－1和COX－2二者而很少有選擇性。一般認為，它們的抗炎和止痛作用是通過抑制COX－2，而對COX－1的抑制與其胃毒性和出血有關。根據減少對胃腸的不良反應而不減抗炎作用的理論而開發的CLB是第一個被批准用於治療RA的特異性COX－2抑制劑。RFB只被批准用於骨關節炎(OT)和疼痛，正在等待FDA對它用於RA的評估。
2.臨床療效 短期試驗對患者總的情況、晨僵持續時間、壓痛和疼痛關節數的減少來判斷，CLB的抗炎作用與NSAID萘普生相當。而胃腸道毒性則CLB低於萘普生。CLB的另一優點是較非選擇性NSAID引起的腎小球濾過率降低的發生率低。
3.不良反應 CLB最常見的不良反應是頭痛(16％)，周圍性水腫、眩暈和皮疹(約2％)，GI的不良反應如惡心、消化不良和腹痛比安慰劑多，但比常用NSAID仍少。COX－2抑制劑在體外減少前列環素的生物合成，後者是強有力的血小板抑制劑和血管擴張劑，故對患冠心病或有心血管病和血栓形成危險者，建議選擇COX－2抑制劑和抗血小板制劑伍用。因CLB有一磺胺鏈(RFB無)，故對磺胺過敏者禁用。利福平降低RFB的濃度50％，故聯用時需增加後者的劑量。又因CLB被P450系統代謝，故在用锂劑或氟康唑者應注意CLB的體內濃度。與MTX合用時COX－2抑制劑可使前者濃度略升高，但一般無臨床重要性。
4.適應證 有潰瘍病史或有潰瘍病或出血高危的RA患者的治療，CLB的劑量為口服200mg2次/日。
結論：新療法可改善很多RA患者的病情，ET雖療效最好，但在大多數患者仍留有活動性病變，今後應著眼於聯合用藥方案的研究和尋找其他藥物以達到＞70％有效率甚至緩解。
