反復下肢關節炎伴腎病綜合征
腎髒病與透析腎移植雜志 1999年第2期第8卷 臨床集錦
作者：胡偉新 黎磊石
單位：南京軍區南京總醫院 解放軍腎髒病研究所(南京，210002)
關鍵詞：類風濕性血管炎；腎病綜合征；腎活檢
1 病情摘要
1.1 病史 43歲男性患者，因反復關節腫痛10年，浮腫、大量蛋白尿半年入院。
10年前夏天，患者首次發作左足第一跖趾關節疼痛伴紅腫，未予特殊處理，一周後疼痛緩解，紅腫消退。此後關節腫痛反復發作，逐漸累及足背、雙側踝關節及右膝關節，每次發作只累及一個關節，有時伴有發熱，乏力，納差等全身症狀。服用消炎痛、去痛片或布洛芬後關節紅腫、疼痛能緩解，有時關節症狀可自行緩解。起病兩年後在當地醫院檢查發現血尿酸升高（500μmol／L），即診斷為“痛風”，間斷服用別嘌呤醇。此後未再做任何檢查，關節痛發作時服用消炎痛或秋水仙鹼控制症狀，關節痛緩解後無關節活動障礙。入院前半年，患者出現雙下肢及顏面浮腫，血壓20／12kPa（150／90mmHg），蛋白尿3＋，一直給予苯那普利治療，尿蛋白未減少，未再出現關節腫痛。病程中無肌痛、皮疹及粘膜潰瘍、低熱等表現。無腰背痛及上肢關節疼痛。
1.2 體檢 血壓16／10kPa（120／75mmHg），體溫37℃，脈搏80次／min，呼吸20次／min，發育正常，營養中等，體位自主。全身皮膚未見皮疹，粘膜無潰瘍。淺表淋巴結未觸及。眼耳鼻未見異常，耳廓未觸及結節。兩肺無干濕羅音，心界無擴大，未聞及病理性雜音。肝脾肋下未及，腹部未扪及包塊，無壓痛及反跳痛，腹水症(-)。雙下肢無凹陷性浮腫。四肢關節無紅腫，壓痛，無關節畸形。眼底動靜脈比例正常，未見明顯壓迫征，未見出血和滲出。
1.3 輔助檢查 血常規：Hb97g／L，WBC5.3×109／L（中性0.71，淋巴0.29），血小板73×109／L，ESR99mm／h。
尿液檢查：尿紅細胞（-），24h蛋白定量3.76g，NAG酶21.8U／g.cr，溶菌酶0.01mg／L，尿糖（-），尿酸200mg／d，Ccr47ml／min。禁水13 h尿滲量635 Osmmol／kg.H2O，尿蛋白電泳分析：分子量＞7萬占28.7％，分子量6萬～7萬占66％，分子量4萬～6萬占4.1％，分子量2萬～4萬占1.2％，提示為混合性蛋白尿。
血生化：血清白蛋白25g／L，球蛋白20g／L，GPT55U／L，GOT44U／L，空腹血糖4.8mmol／L，餐後2h血糖5.6mmol／L，HbAlC5％。BUN11.2mmol／L，SCr121μmol／L，血尿酸581μmol／L，K＋5.3mmol／L，TCO221mmol／L。
血清學檢查：抗RNP（＋），冷球蛋白359.4mg／L(正常＜190mg／L)。ANA，抗-dsDNA抗體、抗SSA，SSB抗體、RF均陰性。補體C31.3g／L，C40.34g／L，C-反應蛋白（CRP）0.02g／L（正常＜0.005g／L）。免疫熒光及ELISA法檢測血清ANCA（－）。蛋白電泳：白蛋白34％，α16.7％，α2 20.9％，β 18.3％，γ 20％。
ECG示“左室高電壓，T波改變”，B超：雙腎體積116mm×55.7mm×56mm／115mm×37.4mm×54.2mm，脾門厚度增加。X線檢查：兩肺未見異常，腰椎，骶髂關節未見異常。雙足、踝及膝關節無骨質破壞及關節間隙變窄，軟組織無腫脹。骨髓細胞學檢查顯示巨核系成熟不佳。
1.4 診療經過 入院初根據患者關節炎的發作特點及高尿酸血症，曾一度考慮為痛風。由於患者長期服用消炎痛等非類固醇類抗炎藥（NSAIDs），考慮腎病有以下原因：①藥物性腎損害：NSAIDs常並發間質性腎炎。本例表現為腎病綜合征，不符合間質性腎炎，但不能排除藥物所致腎小球性疾病；②與痛風並存疾病導致的腎小球病。如原發性痛風常合並糖尿病，可能並發糖尿病腎病，但患者空腹、餐後血糖及糖化血紅蛋白均正常排除了糖尿病腎病。淋巴增殖性疾病可表現有繼發性痛風及澱粉樣變性、結節樣腎小球病或輕鏈沉積病。本例無肝脾及淋巴結腫大，血清球蛋白水平正常，血清和尿中未檢測到κ及λ輕鏈，骨髓細胞學檢查無漿細胞增生，因而淋巴增殖性疾病依據不足。③其它疾病導致的關節炎和腎病。進一步分析發現，患者的關節症狀並不符合痛風，又有多項血清學指標的異常：ESR及CRP異常升高，冷球蛋白血症及抗RNP抗體陽性，考慮可能為膠原血管病，類風濕性關節炎可能性大。
腎活檢結果：光鏡下共見23個腎小球，2個腎小球細胞數減少，節段硬化，見透明滴。其余腎小球細胞數增加（110～120／球），系膜細胞增生，基質增加。可見系膜溶解。少數袢內皮細胞增生。袢開放良好，多個球袢與囊壁粘連，囊壁節段增厚、分層。PASM-Masson和MSB染色見內皮下嗜復紅物沉積，偶見基膜節段雙軌。間質區域見灶性增寬、小管基膜增厚。小葉間動脈和入球動脈管壁節段纖維素性壞死和單個核細胞浸潤。免疫熒光檢查：IgG＋，IgA＋，IgM＋＋，C3＋＋，C4＋＋，Clq＋彌漫分布於系膜區、血管袢及間質血管壁。剛果紅染色陰性，無κ及λ輕鏈沉積。
最後診斷：類風濕性血管炎（累及腎髒及關節），節段壞死性腎小球腎炎。給予強的松（45mg／d）和雷公籐多甙治療。治療8周後尿蛋白降至1.2g／24h，血清白蛋白水平升至正常。
2 討 論
2.1 關節炎合並腎髒損害的鑒別診斷 本病例臨床主要表現為多關節炎合並腎病綜合征。腎實質損害的原因需考慮兩大類：一類為藥物性腎損害，許多用以緩解關節症狀的藥物均可造成腎髒損害，以NSAIDs最常見［1］，可導致間質性腎炎、腎小球腎炎。長期大量服用止痛劑則可引起止痛劑腎病。另一類為原發病本身造成關節和腎髒損傷［2～5］，包括感染性疾病、免疫復合物介導的疾病、異常物質沉積病（副蛋白血症，結晶沉積），先天性骨關節病伴腎小球或腎小管病等（見表1）。這兩類原因造成的腎髒損害，治療完全不同，應正確區分。本病例的關節炎是否為痛風?腎髒損害是什麼原因造成的?在針對腎病進行治療前必須明確。
表1 關節與腎髒病變並存的疾病
感染性疾病：細菌（鏈球菌、葡萄球菌、結核桿菌等），HIV，HCV 結晶沉積性疾病：痛風 結締組織病：RA，SLE，SS，硬皮病，皮肌炎，Behcet病等 系統性血管炎：PAN，MPA，Wegener肉芽腫 惡性腫瘤：造血系統腫瘤（多發性骨髓瘤，淋巴瘤等） 系統性澱粉樣變性：AL或AA型 先天性疾病：Lowe綜合征，Muckle-Well綜合征分析本例臨床表現有如下特點：①青年起病，典型的多關節炎；②關節炎反復發作長達10年余，關節病變無進展；③關節炎發作呈非對稱性，無關節活動障礙和畸形及關節周圍無皮膚色素沉著；④血尿酸輕度升高；⑤輕度貧血，血沉明顯增快，CRP水平增高；⑥冷球蛋白血症，抗RNP陽性。由於病情進展緩慢，臨床可排除如感染、惡性腫瘤、澱粉樣變性等進展性疾病。應鑒別以下疾病：
2.1.1 痛風 是一種常見的臨床現象。但臨床上容易將關節痛伴高尿酸血症診斷為痛風，因而誤診現象很普遍［3］。本例關節症狀很似痛風，又有高尿酸血症，因而院外一直診斷為痛風，入院初也曾誤認為是痛風。但本病例有許多不符合痛風：①發病年齡輕（33歲）；②反復發作10年之久無痛風石或關節局部病變；③關節炎發作呈游走性並且累及大關節（膝關節）；④未作正規降尿酸治療，症狀也可緩解，血尿酸僅輕度升高；⑤腎髒病表現為腎病綜合征；⑥有貧血，ESR及CRP異常升高，冷球蛋白水平升高，無法用高尿酸血症來解釋。ESR、CRP異常升高表明慢性炎症狀態，冷球蛋白血症則反應循環免疫復合物形成。
2.1.2 類風濕性關節炎（RA） 是一種以侵犯關節為主的慢性、全身性炎症性疾病，臨床主要表現為慢性、對稱性多關節炎，血清類風濕因子（RF）陽性，部分病例最終出現關節變形和功能障礙［4］。RA的腎髒損傷並非少見。此病發病率高，但因臨床表現多變，誤診率高，發病早期與痛風、SLE、牛皮癬性關節炎、混合性結締組織病、干燥綜合征等相混淆［5］。本例盡管無典型RA的臨床表現及X線征象，RF陰性，但患者發病年齡輕、多關節炎及血清ESR、CRP升高和冷球蛋白血症高度提示結締組織病，應高度考慮RA。
2.1.3 系統性紅斑狼瘡（SLE） 關節炎和腎髒損害均很常見，關節炎可反復發作不遺留後遺症。本例臨床不符合SLE：①中年男性，SLE多見於女性；②未進行任何免疫抑制治療，10年後才出現腎髒病變；③無其它髒器損傷；④ANA和抗ds-DNA均陰性，無低補體血症。但應排除不典型男性狼瘡性腎炎。
2.1.4 系統性血管炎 結節性多動脈炎（PAN）、微型多血管炎（MPA）、Wegener肉芽腫（WG）、Churg-Struss綜合征（CCS）、冷球蛋白血症性血管炎和過敏性紫癜均可有關節和腎髒損害。關節受累發生率高，主要表現為關節痛，關節炎少見，能自行緩解，也不遺留關節變形或功能障礙。各種類型血管炎的關節症狀無差別，但腎髒及其它系統損傷的表現存在一定差異［6］。經典型PAN突出表現有全身症狀如發熱、乏力、肌痛、高血壓、消化道出血及神經系統病變，但不累及腎小球，無腎炎表現，因而本例不支持PAN。血清冷球蛋白水平僅輕度升高，無皮膚紫癜、脾大和雷諾現象及血清補體降低，也不支持冷球蛋白血症性血管炎。ANCA相關性小血管炎MPA、WG的腎髒損傷較為突出，蛋白尿、血尿和腎衰常見，腎髒病理改變為局灶節段壞死性腎炎（FSNG）或寡免疫復合物性新月體腎炎。CCS也可累及腎小球和腎血管。本例無呼吸系統、皮膚或神經損害，無嗜酸性粒細胞增多症，未經免疫抑制治療病情進展緩慢以及血清ANCA陰性，這些現象不支持WG和CCS，但不能完全除外MPA。
2.1.5 其它結締組織病 因患者無皮膚、粘膜和肌肉損害的表現，因而干燥綜合征、白塞病、硬皮病或皮肌炎、混合性結締組織病可以排除。
腎活檢對本病例的診斷起了關鍵性作用，根據腎髒病變性質，可以鑒別腎損害是藥物性或其它疾病所致。本例腎活檢顯示腎小球系膜細胞增生和系膜基質增加，系膜區和內皮下多種免疫復合物沉積。盡管未見腎小球毛細血管袢壞死，但多處血管袢與囊壁粘連（表明血管袢曾經出現斷裂），腎間質小動脈顯示活動性壞死性血管炎，無間質性腎炎的改變。可見腎髒的基本病變是免疫復合物介導的壞死性腎炎伴腎小動脈炎。據此：①可以排除藥物性間質性腎炎、微小病變、膜性腎病。腎組織無輕鏈沉積，故否定輕鏈導致的腎病。②由於有較多免疫復合物沉積，不支持寡免疫復合物性血管炎（MPA，WG和CCS）。③冷球蛋白血症、狼瘡性腎炎［7］及類風濕性關節炎［8，9］均可有免疫復合物性血管炎。但本病例腎小球袢腔內無血栓和異常蛋白沉積，結合臨床可以排除冷球蛋白血症性腎炎。免疫復合物沉積不廣泛，腎小球細胞增生及細胞浸潤並不非常顯著，腎小球無分葉、核碎裂及蘇木素小體，病理改變也不符合狼瘡性腎炎。RA引起的腎髒病變由免疫復合物介導，表現為系膜增生性病變、局灶節段壞死性腎炎伴新月體形成及間質血管炎［8］，後兩種病變為類風濕性血管炎累及腎髒，本病例比較符合。
綜合以上臨床和病理分析，最後診斷為類風濕性血管炎（累及關節和腎髒）。
2.2 類風濕性關節炎的腎髒損害
2.2.1 RA腎髒損害的病因診斷 盡管目前尚無RA腎髒損害發生率的確切流行病學資料，事實上RA的腎髒損害並非少見。即使患者無臨床症狀和尿液檢查異常，腎活檢也能發現腎髒病變和免疫復合物沉積［10］。RA的腎髒損害一般認為有兩類原因［11］：一類為藥物導致的腎損害；另一類為RA本身造成的腎髒病變。臨床用於緩解RA關節症狀的多種藥物如NSAIDs、止痛劑、金制劑、青霉胺及CsA均可導致藥物相關性腎損害。NSAIDs是RA患者間質性腎炎的主要原因［1］，長期大量服用止痛劑或合用NSAIDs可並發腎乳頭壞死，金制劑和青霉胺則造成膜性腎病。另有報道NSAIDs可並發微小病變。由於絕大多數RA患者接受上述藥物的治療，因此，RA患者出現腎髒損害時往往首先考慮為藥物所致，以往大量的報道為藥物性腎損害，對RA本身並存的腎髒病變認識不足，甚至懷疑是否存在真正的RA相關性腎病。隨著對RA發病機制研究的深入和RA伴隨的腎髒疾病病理的研究，發現RA的多種腎髒病變包括系膜增生性腎炎、FSNG或新月體腎炎、腎血管炎、膜性腎病和腎澱粉樣變性（AA型）等，除腎澱粉樣變性是由於長期慢性炎症所致外，其它類型腎炎均由免疫復合物介導，與RA的發病機制完全符合，表明RA可以直接造成腎炎。藥物性腎損害與RA相關性腎病的治療存在很大的差別。藥物性腎損害的治療首先要停用相關藥物，有報道金制劑造成的膜性腎病在停用金制劑後腎病綜合征即能自發緩解［11］。而RA相關性腎病，特別是FSNG及新月體腎炎，應進行免疫抑制治療，而且這類腎病類型對免疫抑制劑有良好的反應。Harper等［8］最近報道10例RA引起的FSNG，臨床均有腎功能不全，經過強的松和環磷酰胺治療後，8例腎功能顯著改善。RA相關性腎澱粉樣變性經激素和環磷酰胺治療後，腎病綜合征也能獲得緩解。因此，當RA伴有腎髒損害時，必須行腎活檢明確腎髒損害的原因。
2.2.2 RA相關性腎病的病理類型 目前已經發現RA可以引起多種類型腎髒病變［10～12］：①腎澱粉樣變性：與RA的免疫發病機制無直接相關，而是由於長期炎症狀態導致血清A蛋白產生過多，沉積於腎髒導致AA型澱粉樣變性。多見於病程長（＞10年），RF陽性且有關節破壞者。關節炎得到良好控制後，此型發生率已逐步降低。②膜性腎病：在未接受金制劑或青霉胺治療的患者也發現有膜性腎病，因此，RA本身也可造成膜性腎病。③系膜增生性腎炎：發生率高，系膜區可有不同類型免疫球蛋白沉積如IgG、IgA或IgM，有人據此診斷為“IgA或IgM腎病”。④FSNG，最近幾年報道較多，認為是RA常見的一種病理類型，而且需要積極免疫抑制治療。⑤新月體腎炎和腎栓塞性微血管病僅見個案報道［13，14］。多數報道以系膜增生性腎炎占多數。腎髒病變類型與臨床表現有關，僅有鏡下血尿者，最常見的病變為系膜增生。腎病綜合征者病變可以為澱粉樣變性、膜性腎病或FSNG，如伴有腎功能不全，病變多為FSNG或新月體腎炎。不同國家和地區報道的RA相關性腎病類型相差甚大，西方國家澱粉樣變性、膜性腎病發生率高，國內則罕見報道，可能與不同的遺傳背景有關。
最近幾年，FSNG的報道逐漸增多。Harper報道的10例臨床有蛋白尿、血尿伴腎功能不全的RA患者，腎髒病變為FSNG。最近我們觀察了11例RA，臨床有蛋白尿、血尿伴或不伴腎功能不全患者的腎髒病理（詳見另文報告），發現9例為FSNG，72.7％伴有不同程度新月體形成，90%病例同時存在間質血管炎，腎小球內均有免疫復合物沉積。這種病變盡管也由免疫復合物介導，但與系膜增生性腎炎或膜性病變的發病機制完全不同，本質上是一種免疫復合物性血管炎，同時有細胞免疫參與，是類風濕性血管炎累及腎髒的一種表現。本例即為類風濕性血管炎導致的腎損害。
2.2.3 類風濕性關節炎及類風濕性血管炎的臨床診斷問題 人群中RA的發病率很高，約為1％。RA的臨床診斷存在的問題較多：第一誤診多（misdiagnosis）。很多RA誤診為其它關節病如痛風、SLE；第二診斷過濫（overdiagnosis），有些非RA也診斷為RA。造成這些診斷問題的原因有以下幾條：①診斷公式化。RA的診斷完全照搬美國風濕病協會（ARA）制定的RA診斷標准。必須強調ARA制訂的RA診斷標准僅僅是為了臨床流行病學的調查，並不能在具體病例生搬硬套。如果按ARA的標准，本例並不符合RA，但患者的實驗室檢查及組織學改變完全符合RA。②診斷簡單化。僅根據臨床某項指標簡單下診斷，如關節痛合並高尿酸血症即為痛風，或憑RF陽性診斷為RA；③忽視RA的臨床多樣性。RA關節炎的發作可隱匿或急性發作、可累及小關節或大關節、單個關節或多關節。臨床經過也多變，雖然大部分病例（65％～70％）呈進展型，出現關節變形，功能障礙，但少部分可呈發作性（15％～20％）或可長期緩解（10％）［4］。有些RA可累及關節以外的組織。RA的這些臨床表現與基因多態性關系非常密切，因而有多種臨床亞型。
RA性血管炎（rheumatoid vasculitis，RV）是RA的一個特殊臨床病理亞型，50年代初認為RV僅是嚴重RA的一個罕見並發症，但隨後研究發現，RV相當常見［9］。最近研究顯示，在各種類型血管炎中，年發病率（每百萬人）分別為RV12.5，WG8.5，CCS2.4，MPA2.4，HSP1.2。因而RV所占比例相當高［15］。在一組161例RA屍檢報告中，22.4％證實有系統性血管炎，但臨床診斷有血管炎者僅4.3％，因而漏診率高［16］。對大部分RA而言，一般先有關節炎，後出現系統性血管炎的表現，RV也多見於嚴重關節炎的患者。但關節病變輕者同樣可有RV，也可先出現關節以外的血管炎。因此，在鑒別血管炎原因時，應充分考慮到類風濕性血管炎。
事實上結締組織病（connective tissue disease，CTD）的病理基礎是血管的炎症。RA的基本病變是由循環免疫復合物或原位免疫復合物介導的關節滑膜血管的炎症，也可表現為系統性血管炎，累及全身各個組織的器官如皮膚（末端血管炎或壞疽、潰瘍、紫癜）、周圍神經、心包炎及心髒、肺、腸道、腎髒、肝脾、淋巴結等。受累血管包括大、中、小動脈及靜脈系統。病理改變為全層血管炎，血管各層均可有單個核細胞浸潤，急性期有纖維素樣壞死、內膜增生。腎髒病變為FSNG或新月體性腎炎。RV的組織學改變與所謂原發性壞死性血管炎難以區分，但RV病變部位有免疫復合物沉積，而原發性壞死性血管炎無或僅有少量免疫復合物沉積［6］。
小結：關節炎伴腎髒損傷有多種原因，應充分結合關節、全身表現和各種輔助檢查，診斷切忌簡單化、公式化。腎活檢對鑒別腎髒損害的原因、指導治療極有價值。類風濕性血管炎是臨床常見的一種系統性血管炎，應注意鑒別。
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（1999－03－12收稿）
