膝關節骨性關節炎(Osteoarthrosis , OA) 又稱為膝關節退行性關節炎，是一種常見的慢性關節炎，多見於老年人。流行病學調查顯示55-64歲的人群中發病率達40%，隨著世界老齡化人口的增加，其發病率也逐年上升。本文就目前認為OA的上述病因做出綜述。
1、遺傳因素
不同種族和不同人群骨性關節炎病率不同，其差異與職業和生活方式有關，但是遺傳易感因素也與本病的發生有一定關系。OA病人的HLE-A1B8、HLE-B8檢出率和單合子抗胰蛋白酶表型頻率增加，對軟骨主要成分膠原蛋白與遺傳因素關系的研究也支持OA與遺傳因素有關的發病學說。研究發現Ⅱ型膠原α1鏈上單一鹼基的突變是OA的遺傳學基礎，其基因的結構異常可引起蛋白質結構的改變，進而導致關節軟骨發育不良。臨床上則表現為關節軟骨過早退變破壞。
2、細胞因子
軟骨基質的正常結構和功能依賴於合成代謝和分解代謝的平衡，此平衡是通過細胞因子來調控的。根據細胞因子對代謝的調節作用特征，將其分為分解性細胞因子和合成性細胞因子，二者之間的平衡維持著軟骨基質合成代謝和分解代謝的平衡，二者之間的平衡失衡是骨性關節炎軟骨基質的降解和破壞的基本原因。此外還有繼發滑膜炎症的參與及軟骨細胞凋亡過度，最終使關節軟骨失去完整性。現已知在上述各個環節中均有細胞因子的參與，主要起促進分解代謝與OA病變進展的有IL-1、TNF、IL-6等，促進合成代謝及抑制OA進展的有IGF (胰島素樣生長因子)、TGF (轉化生長因了)等。
3、自由基
自由基是含有1個或多個未配對的電子、具有很強反應活性的基團，其可對氨基酸、多肽和蛋白質進行化學修飾，改變其結構和功能，增加其對蛋白水解酶的敏感性，促進其降解，使細胞膜發生脂質過氧化，成為許多疾病發生的基礎。自由基對關節軟骨的損傷作用，已開始為人們所重視。自由基作用於膠原蛋白的氨基酸、脂鏈等，改變了膠原蛋白的一級結構，破壞其二級和三級結構;直接與透明質酸反應，攻擊其中結合多糖的化學鍵，使透明質酸發生解聚和降解。自由基通過對細胞生物膜、蛋白質和核酸等的損傷，可引起軟骨細胞的形態、生長狀態和功能改變。促進軟骨細胞的凋亡，抑制蛋白多糖的合成，使膠原的分泌由Ⅱ型轉變為I型。由此說明，生物自由基不僅可破壞軟骨基質，而且損傷軟骨細胞，從而加速關節軟骨的損傷與退變，可能在OA的發病中也起著較重要的作用。
4、骨內高壓學說
1983年carsen首次提出骨內高壓概念。以後的研究表明近關節骨髓微循環障礙，骨內靜脈回流受阻，關節內壓升高，血流量減少，氧耗量增加，引起酶釋放，降解了關節軟骨，但血流動力學代謝改變是否只是OA發病過程某階段伴隨的病理現象，加之對於骨內血流動力學研究方法頗多，各有其局限性，故有待進一步研究證實。
5、自身免疫反應
近年來關節軟骨損傷退變中的自身免疫反應現象日益為人們所關注。有些學者根據病人關節反復腫脹、滑膜炎表現等症狀推測OA的發生可能與關節軟骨的自身免疫反應下降。實驗證明，OA患者關節液中IgA、IgM 和IgC的含量下降且有補體沉著，因而降低了對炎症的反應能力，且關節易於感染，形成難以治愈的滑膜炎。但也有學者認為是自身免疫反應增強的結果，在胚胎和出生後的個體發育過程中，軟骨組織大多處於與機體自身免疫監視系統相隔離的狀態，一旦軟骨受到某種損傷，軟骨成分就被暴露出來，引起抗自體軟骨成份的自身免疫反應，產生的抗膠原抗體可抑制軟骨細胞DNA、硫酸多糖和膠原的合成，進一步加重軟骨的退變，使更多的軟骨成份暴露出來，再次激發自身免疫反應，抗膠原抗體是關節軟骨退變的始因或結果。近年來的研究表明OA的滑膜中常有炎性細胞浸潤，T淋巴細胞在浸潤中的作用逐漸被認識。浸潤聚集的T淋巴細胞可以激活CD69、CD25、CD38、CD43、CD45和組織相容性白細胞抗原(HLA)classⅡ，進而產生抗原抗體反應，促進軟骨細胞的破壞。
6、細胞凋亡
凋亡(APO)是指多細胞生物體有核細胞在基因控制下、依賴ATP供能、遵循自身程序而發生的自然死亡過程，又稱程序性死亡(PCD)，以清除無功能的細胞、受損害的細胞、衰老細胞或對自身有害的細胞，從而確定某一特定部位細胞數量不超過生理需要量，維持機體內環境穩定。APO是保證機體發育成熟和維持正常生理功能所必需的一種生理現象，許多正常組織均存在APO，但是APO不足或亢進則會引相關疾病。在關節軟骨中也存在軟骨細胞的APO，其在OA中的作用也引起人們的重視。在正常關節軟骨細胞APO 的發生率很低，為0% ～5% ，而在OA關節軟骨細胞APO 的發生明顯增高。此說明軟骨細胞APO參與OA的發生與發展。關於軟骨細胞APO比例的研究結果存在較大差異，從正常軟骨標本中的0%～10%，到OA 患者標本中的22% ～51%。正常軟骨細胞的APO主要位於表層，而OA患除表層的數量明顯增加外，移行層和輻射層均存在細胞APO，這些區域是iNOS和NO表達最高的區域，也是蛋白多糖丟失最多的區域。程序化死亡基因5 (PDCD5)是北京大學人類疾病基因研究中心發現的凋亡相關基因， 在細胞凋亡中發揮著重要作用。研究發現PDCD5在OA關節軟骨細胞中表達明顯上調，可能參與OA軟骨細胞的凋亡過程，在OA的發病中發揮作用。由此說明， 軟骨細胞凋亡異常是OA的重要原因之一，是OA發病機制中的重要環節之一。
7、基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase, MMPs)
MMPs是一類廣泛存在於結締組織中的結構相似、酶活性依賴於Zn2+ 的蛋白酶超家族，已發現有20種，組成MMPs家族。MMPs按其被發現的順序可分為MMP1～MMP20，按其作用底物的不同又可分為五類： 膠原酶(MMP-1，8，13)、明膠酶(MMP-2，9)、基質溶解素(MMP-3，10，l1)、膜型(MMP-14～17)及其他MMPS(MMP-4～7，12，19，20)。MMPs的主要生物活性是降解ECM 中的各種基質蛋白，此外激活的MMPs還可切除MMPs酶原的前肽使其激活而產生瀑布式放大效應。膠原酶主要作用於I、Ⅱ、Ⅲ型膠原，明膠酶主要以明膠、Ⅳ 和V型膠原、彈性纖維等為作用底物，基質溶解素能降解基質中的蛋白多糖、彈性纖維、層粘連蛋白等多種基質蛋白，膜型MMPs可通過激活其他的MMPs而發揮作用，其他MMPs則以彈性纖維、蛋白聚糖、I型膠原及明膠等為作用底物。
