一、發病原因
1.原發性病因不明。約1/4病人有陽性的家族史，遺傳是通過隱性或不完全的顯性基因進行傳遞的，即具有不同外顯率的常染色體顯性遺傳。也有報道染色體的異常對本病的遺傳不起作用。
2.繼發性多繼發於肺和胸膜疾病、心血管疾病和胸腔外疾病。
(1)肺或胸膜疾病：常繼發於支氣管肺癌、胸膜間皮瘤、慢性肺膿腫、膿胸、支氣管擴張、肺氣腫、肺轉移癌和肺淋巴瘤等。在支氣管肺癌中以鱗狀細胞癌伴有癌性空洞者出現本症多見。本病與肺癌大小、體積無關。
(2)心血管疾病：常繼發於先天性發绀型心髒病、肺源性心髒病和細菌性心內膜炎等，如法洛四聯症、大動脈異位、艾森曼格綜合征及先天性動脈導管未閉等。
(3)胸腔外疾病：包括各種肺外惡性腫瘤並且無肺部轉移者，如胰腺癌、食道癌、鼻咽癌等，另外還有各種原因導致的肝硬化、慢性潰瘍性結腸炎等。
二、發病機制
肥大性骨關節病的發病機制還不很清楚，但肥大性骨關節病是對某些疾病狀態的特殊反應這一點已得到公認。有幾種假說：
1.體液學說在正常情況下，肺可以清除或滅活來自患者器官或組織的某種因子，但在肺部有病變的情況下，肺不能清除或滅活這種因子，使之進入循環，引起特征性的骨質和軟組織增生，但至今未證實這種因子的存在。最近發現的多種腫瘤衍生的生長促進多肽因子為這種學說的發展提供了支持點。
2.神經學說認為病變器官通過迷走神經傳出一種沖動，經反射機制使指端血管擴張、杵狀變，當切斷迷走神經時，疼痛和體征可以緩解，同時患處血流量亦減少。
3.受體學說近年來有人發現肥大性骨關節病患者的糖皮質激素受體和表皮生長因子受體增加，尿中表皮生長因子含量升高。並發現糖皮質激素受體和表皮生長因子受體的變化與本病特征性皮膚改變有關，而尿中表皮生長因子含量增高可能與全身性變化如骨膜下新骨形成等有關。
還有研究發現繼發性肥大性骨關節病病變部位血流量增多，認為是由於血供增多及去氧血紅蛋白的濃度增多，導致組織相對缺氧而引起肥大性骨關節病的骨膜增生和骨化現象。而原發性肥大性骨關節病病變部位的血流緩慢，局部缺氧，與繼發性肥大性骨關節病的改變明顯不同，但病變相同，其機制如何，目前尚不清楚。有人認為二者應分屬於不同的疾病。
4.病理皮膚改變為表皮肥厚，輕度乳頭瘤樣改變，真皮膠原纖維增生，毛囊及皮脂腺增生、肥大，周圍少量炎細胞浸潤，成纖維細胞增生，皮下軟組織水腫，膠原組織增多，骨膜外小動脈管壁增厚，以中層增厚為主，周圍組織小血管淤血及淋巴細胞浸潤。
骨改變包括骨膜水腫、炎細胞浸潤，隨後有骨膜增厚、骨樣基質沉著、礦化、新骨形成，骨皮質因與骨膜新生骨連接在一起而增厚。
滑膜改變為非特異性炎症改變，充血、水腫、輕度襯裡細胞增生、炎細胞浸潤，偶有小血管增厚伴纖維化，關節翳形成。電鏡檢查顯示滑膜組織血管內膜下有電子致密物質沉積。應用免疫組化技術未發現有免疫介導的血管損害依據。
