骨質疏松症的具體病因尚未完全明確，一般認為與以下因素有關：
一、廢用因素
肌肉對骨組織產生機械力的影響，肌肉發達骨骼強壯，則骨密度值高。由於老年人活動減少，使肌肉強度減弱、機械刺激少、骨量減少，同時肌肉強度的減弱和協調障礙使老年人較易摔跤，伴有骨量減少時則易發生骨折。老年人患有腦卒中等疾病後長期臥床不活動，因廢用因素導致骨量丟失，容易出現骨質疏松。
二、藥物及疾病
抗驚厥藥，如苯妥英鈉、苯巴比妥以及卡馬西平，引起治療相關的維生素D缺乏，以及腸道鈣的吸收障礙，並且繼發甲狀旁腺功能亢進。過度使用包括鋁制劑在內的制酸劑，能抑制磷酸鹽的吸收以及導致骨礦物質的分解。糖皮質激素能直接抑制骨形成，降低腸道對鈣的吸收，增加腎髒對鈣的排洩，繼發甲狀旁腺功能障礙，以及性激素的產生。長期使用肝素會出現骨質疏松，具體機制未明。化療藥，如環孢素A，已證明能增加嚙齒類動物的骨更新。
三、內分泌因素
女性病人由於雌激素缺乏造成骨質疏松，男性則為性功能減退所致睾酮水平下降引起的。骨質疏松症在絕經後婦女特別多見，卵巢早衰則使骨質疏松提前出現，提示雌激素減少是發生骨質疏松重要因素。
四、遺傳因素
骨質疏松症以白人尤其是北歐人種多見，其次為亞洲人，而黑人少見。骨密度為診斷骨質疏松症的重要指標，骨密度值主要決定於遺傳因素，其次受環境因素的影響。
五、營養因素
已經經發現青少年時鈣的攝入與成年時的骨量峰直接相關。鈣的缺乏導致PTH分泌和骨吸收增加，低鈣飲食者易發生骨質疏松。維生素D的缺乏導致骨基質的礦化受損，可出現骨質軟化症。長期蛋白質缺乏造成骨機制蛋白合成不足，導致新骨生成落後，如同時有鈣缺乏，骨質疏松則加快出現。維生素C是骨基質羟脯氨酸合成中不可缺少的，能保持骨基質的正常生長和維持骨細胞產生足量的鹼性磷酸酶，如缺乏維生素C則可使骨基質合成減少。
六、其他因素
酗酒對骨有直接毒性作用。吸煙能增加肝髒對雌激素的代謝以及對骨的直接作用，另外還能造成體重下降並致提前絕經。長期的大強度運動可導致特發性骨質疏松症。
骨質疏松症的危險是容易骨折，骨折給病人帶來痛苦最大，甚至縮短壽命，其中最嚴重的是髋部骨折。髋部骨折病人如果不做手術，長期臥床可能並發褥瘡、肺炎和尿道感染等，這些問題使康復更困難，甚至導致死亡。
