膝關節軟骨損傷的發病率很高，Curl等對31516例關節鏡手術病例進行回顧性分析，結果發現有19827例存在53569處軟骨損傷；Widuchowski等研究發現，膝關節軟骨缺損的病灶常位於髌骨關節面及股骨內側髁，OuterbridgeⅡ級損傷最為多見。因軟骨組織缺乏血供，且高度分化的軟骨細胞缺乏遷移、增殖的能力，故軟骨組織損傷後極難修復。另外，關節軟骨組織一旦損傷，將會導致級聯放大關節損害，最終發展為骨關節炎（osteoarthritis，OA）。
2014年，國際骨關節炎協會（OARSI）更新了膝關節骨關節炎治療指南，其全面總結了目前31種保守治療方法的機制及評定推薦等級，建議膝OA應規范化治療。雖然這些保守治療方法已在臨床上應用多年，但是仍沒有一種能夠使軟骨損傷獲得真正意義上的治愈。因此，研究者們開始轉向生物制劑領域，如干細胞、富血小板血漿，並已將其應用於臨床，希望能獲得突破。
非手術治療包括非藥物及藥物治療，為膝OA的基礎治療措施，適用於早、中期及存在手術禁忌的膝OA患者。目前，盡管國內外均有骨關節炎相關應用指南，但在我國的臨床實踐中，部分醫生卻未很好地遵循指南意見進行合理、規范治療；而大部分老年患者則笃信傳統醫學，將骨關節炎誤認為是“風濕病”，一方面熱衷於服用藥湯、熏蒸等療法“祛濕”治病根，另一方面堅持高強度負重體力勞作。董雪等研究顯示，我國門診的膝OA治療措施是以成分復雜的中成藥治療為主，忽略了理療及運動療法。因此，開展教育宣傳以提高患者對膝OA的認識，制定推廣行業指南並解釋詳細的實施方法，可大幅提高治療膝OA的水平，這不僅是廣大患者的需求，同樣也是醫務工作者的願望和使命。
本文以“骨關節炎”、“膝關節”、”保守治療“、“osteoarthri？tis”、“cartilagedegeneration”、“knee”、“conservativemanage？ment”作為關鍵詞，在CNKI、維普、Pubmed、ScienceDirect數據庫進行檢索，並重點選擇近5年文獻，著重對目前膝OA保守治療方法的作用機制、臨床療效及注意問題作一綜述，希望能對此病的一些疑問和爭議作出解答。
功能鍛煉及理療
功能鍛煉被認為是膝OA保守治療的首選方法，具有緩解疼痛、提高關節活動功能的療效；其短期療效確切，但長期（超過治療後6個月）療效會逐漸減低。功能鍛煉的作用機制可歸納為5大因素。（1）神經肌肉因素：強壯的肌肉可穩定關節、減緩肌肉本體感覺的衰退，有利於維持關節運動時的平穩、預防肌肉痙攣、吸收負重壓力；（2）關節周圍因素：增加韌帶及肌腱活動柔韌性、提高骨密度；（3）關節內因素：改善關節軟骨代謝、促進血液循環，有利於清除關節液及滑膜的炎性物質、泵壓關節液給軟骨組織作為營養；（4）患者一般情況：有利於改善並發疾病病情、減肥可減輕關節負重；（5）社會因素：提高患者的幸福感及價值感，減少抑郁情緒。
Juhl等總結既往研究經驗指出，有氧運動（跑步、踩單車、水上運動）、抗阻鍛煉（肌力訓練）及健身操（太極、瑜伽）對緩解關節疼痛及提高活動功能有同等療效，但是采用單一類型鍛煉方法的效果優於混用多類，且不應在同一天采用兩種鍛煉方法。由於每種鍛煉方法的頻率、持續時間、運動強度均不一致，所以很難對各方法的運動量做出最佳指導。Bennell等研究認為，按計劃每天進行至少3次或每周至少12次的同一類型鍛煉療效較好，每周進行中、高強度有氧運動時間最好累計達300min（高齡者為150min）。也有學者對運動強度進行相關研究，他們將膝OA患者分為3組，分別接受高強度抗阻鍛煉（34例，阻力為60%的最大抗阻負荷）、低強度抗阻鍛煉（34例，阻力為10%的最大抗阻負荷）和空白對照組（不進行抗阻鍛煉），隨訪8周，結果顯示高、低強度組比較差異無統計學意義，但高強度組的疼痛及功能評分改善幅度稍優於低強度組。因此，醫生的監督及疏導、患者的堅持、社會的鼓勵對提高治療膝OA的長期療效非常重要。
物理治療指利用物理因素作用於人體，使其產生有利的反應，消除致病因素，改善病理過程，達到治病目的。目前，用於治療膝OA的理療方式繁多，因其治療費用低、無明顯不良反應而受到患者青睐。Larmer等根據全球17個臨床應用指南的推薦程度將理療總結為：強烈推薦（手法治療、經皮神經電刺激、水療）、推薦（熱透療法、電刺激、膠布貼扎）、謹慎使用（超聲、夾板）、不推薦（激光、磁療、針灸、推拿按摩）。手法治療可松解關節粘連、減少軟組織攣縮及纖維化、中斷炎性反應、減低關節痛覺敏感度，故可緩解疼痛、提高關節活動度及靈活性；其中關節松動術作用效果最為顯著。
Moss等比較接受大幅度（MaitlandⅢ級）、小幅度（MaitlandⅠ/Ⅱ級）和未接受關節松動治療患者的術後疼痛評分，結果顯示未接受治療者較接受大、小幅度聯合治療者的疼痛評分高3～4倍。電刺激治療包括干擾電療、神經肌肉電刺激和經皮神經電刺激，其中以經皮神經電刺激為優。一項多中心的臨床隨機對照雙盲試驗結果顯示，干擾電療、經皮神經電刺激和熱透療法均能改善關節的VAS、WOMAC評分及步行距離。
Ali等采用隨機對照法比較關節松動術與經皮神經電刺激的療效，隨訪1年，結果顯示，與治療前相比兩者均有良好療效，但關節松動術的WOMAC評分優於經皮神經電刺激。
鎮痛藥物
因約80%膝OA患者存在影響日常活動的反復、持續性疼痛，故服用止痛藥是常用的提高患者生活質量的方法。對乙酰氨基酚，因價格低廉和安全性高而成為口服鎮痛藥的首選，如使用得當，可長期服用。乙酰氨基酚的作用機制是抑制中樞環氧化酶活性，主要選擇性抑制COX？2。盡管其是較安全的鎮痛藥物，但仍會產生如延長華法林的半衰期、損害肝髒等不良反應。當對乙酰氨基酚鎮痛效果不佳時，國際骨關節炎協會推薦改用非甾體抗炎藥（NSAIDs）。
NSAIDs主要包括以下幾類：丙酸類衍生物（萘普生、布洛芬、酮布芬）、乙酸類衍生物（吲哚美辛、雙氯芬酸）、烯醇酸衍生物（吡羅昔康）、滅酸酯類（甲氯滅酸鹽）、選擇性COX？2抑制劑（塞來昔布）等。NSAIDs作用機制為抑制環氧化酶活性，減少炎性反應過程中前列腺素的生產。但目前大多數NSAIDs為非選擇性抑制劑，因此存在上消化道出血風險。對於有上消化道出血高風險的患者，建議可加用胃黏膜保護劑，或選用外用NSAIDs、選擇性COX？2抑制劑。
選擇性COX？2抑制劑的鎮痛效果與非選擇性NSAIDs相當，雖然其有更低的消化道不良反應，但價格昂貴且有冠狀動脈血栓形成的風險。因此，應在充分評估患者消化道出血與冠狀動脈血栓形成的風險權重後，再慎重做出選擇用藥。外用NSAIDs藥物（如雙氯芬酸）的鎮痛效果與相應口服藥物相當，而致全身作用及不良反應更少；其通過皮膚滲入淺層組織，甚至能進入深層組織和循環系統，以抑制過氧化物酶活性而發揮鎮痛作用。當上述鎮痛藥物對患者無效且又無手術適應證時，可使用阿片類藥物，但這類藥物不良反應大，如眩暈、嘔吐，導致患者依從性低。
鎮痛藥物是否會對軟骨組織產生不良影響，各方面的研究結果分歧較大，但目前普遍認為，非選擇性NSAIDs對關節軟骨有害，而選擇性NSAIDs對關節軟骨有利。Ding等進行的一項涉及395例膝OA患者長達2.9年的研究，結果顯示服用選擇性NSAIDs的患者股骨內髁軟骨缺損面積縮小，而服用非選擇性NSAIDs的患者股骨內外髁軟骨缺損面積增大；兩者的軟骨丟失體積相比，在股骨內髁為3.1%和5.3%，在外髁為1.1%和3.6%（均P<0.05）。
延緩關節軟骨退變藥物
這類藥物包括氨基葡萄糖、硫酸軟骨素和雙醋瑞因。氨基葡萄糖，是糖胺聚糖的前體物質（軟骨細胞外基質蛋白多糖的一種主要成分），口服後90%能被吸收入體內，並且迅速達到關節軟骨組織，刺激軟骨細胞合成生理性的聚氨基葡萄糖和蛋白多糖，刺激滑膜細胞合成透明質酸。此外，其可抑制損傷軟骨的酶（如膠原酶和磷脂酶A2）的活性，具有輕度抗炎作用。一項臨床隨機對照研究（142例）的結果顯示，硫酸化的氨基葡萄糖較鹽酸化的療效更優，每天服用1250～1500mg，且連續服用6個月才能顯示出緩解疼痛的功能，連續服用2年才可顯示出改善關節重構。
Her？rero？Beaumont等對氨基葡萄糖、安慰劑和對乙酰氨基酚的療效進行雙盲、隨機對比研究，隨訪6個月，采用Lequesne指數和WOMAC評分進行評價，結果顯示服用氨基葡萄糖者的療效明顯優於安慰劑組，但與對乙酰氨基酚療效相仿。另一臨床試驗比較服用氨基葡萄糖與安慰劑者行關節置換的比例，隨訪8年，結果顯示服用氨基葡萄糖者行關節置換的比例低於安慰劑組。然而，最近一項Meta分析顯示，無論是硫酸化還是鹽酸化氨基葡萄糖，其在緩解關節疼痛方面的療效並無既往研究的顯著。長期服用氨基葡萄糖可發生胃腸道不適，如疼痛、腹瀉、嘔吐等。
硫酸軟骨素是軟骨細胞外基質蛋白多糖的一種類型，其保護關節軟骨的作用機制至今未明。既往研究認為，其可抑制基質金屬蛋白酶和蛋白聚糖酶的表達、對抗白細胞介素？1，誘導軟骨細胞外基質的蛋白多糖和Ⅱ型膠原蛋白合成；減少細胞絲裂原活化蛋白激酶的磷酸化和核轉錄因子？κB激活，從而降低引起軟骨細胞凋亡的炎性介質水平；同時抑制由白細胞介素？1引起的細胞內炎性反應。另外，硫酸軟骨素能促進關節滑膜分泌透明質酸和抑制炎症，同時還可保護軟骨下骨。
目前，多數認為硫酸軟骨素是一種顯效緩慢、作用穩定而不良反應少的藥物，每天服用800～1200mg，分次服用療效更好。與安慰劑相比，Wildi等采用MRI對69例患者行雙盲、隨機、對照研究服藥後6個月和12個月全膝軟骨體積減少程度，結果顯示硫酸軟骨素減少體積的比率較低，但Railhac等研究卻顯示兩者的軟骨體積減少程度比較，差異無統計學意義；服藥後2年的長期療效比較在Kahan等的試驗得到探索，關節間隙減少的程度，硫酸軟骨素較安慰劑低，其臨床症狀評分也顯示出明顯優勢。但有研究者綜合分析了3803例患者的治療效果，認為硫酸軟骨素與安慰劑或氨基葡萄糖相比，對關節疼痛的緩解及間隙的改善並無更有效，認為其臨床療效尚未確切。
雙醋瑞因，為一種蒽醌衍生物，可抑制骨關節炎的促炎介質白細胞介素？1β的生成及活性，同時中斷基質金屬蛋白酶和蛋白聚糖酶的分泌，故可發揮緩解疼痛、防止軟骨細胞外基質降解、修復關節軟骨功能的作用。Pavelka等臨床試驗，服用雙醋瑞因3個月，在第5個月時比較其與安慰劑的WOMAC評分，結果顯示雙醋瑞因的評分更低，提示其停藥後仍具有持續的殘留作用。但Fidelix等Meta分析認為，雙醋瑞因的臨床療效微弱至中等，目前尚無確鑿證據說明其能改善關節炎症狀及延緩病情進展。另外，在初始服藥時出現腹瀉是其主要不良反應。歐洲藥品管理局並未將其列為治療關節炎的藥物。
營養品及中草藥
S？腺苷甲硫氨酸是一種營養品，主要用於治療抑郁、肝疾病和OA，但用於治療OA的作用機制不明。有研究提示其能通過促進蛋白多糖的合成和抑制炎性反應來達到鎮痛效果。據綜述分析656例患者的隨訪結果顯示，其與安慰劑在緩解疼痛及提高關節功能方面無顯著差異，作者認為其臨床療效尚不確切，不推薦長期規律服用。目前，S？腺苷甲硫氨酸治療OA時常規的服用劑量為1200mg/d，不良反應的報道較少，沒有嚴重不良反應的報道。
在我國，有大量患者曾使用過中草藥內服或外用來治療關節炎，但其臨床使用沒有相應的指南。中藥外用療法是在膝關節表面采用中藥敷貼、塗抹、熱熨或熏洗的方式，以改善局部血液循環、降低局部神經敏感性來達到治療效果。這些外用藥物大多為復方中藥制劑，如復方活血膏；張磊等總結近10年來外用中藥的使用規律，提示最為常用的是川烏、當歸、草烏、威靈仙。中醫理論認為，膝OA的根本病因是肝腎虧虛，誘因是寒邪入侵，病理結局是淤血積滯，故內服中藥療法主要是從補肝腎、祛濕、活血方面進行治療，如陶慶文等將骨痺通方和氨基葡萄糖進行對比（120例），結果提示骨痺通方連服8周後，VAS評分與氨基葡萄糖比較無統計學差異，而WOMAC評分較低。文獻報道，玫瑰果實粉末、鬼爪草、玄參亦能緩解關節炎疼痛。
關節腔注射藥物
糖皮質激素的作用機制十分復雜，其在多個水平上干擾免疫炎症反應的級聯過程而發揮抗炎作用，其方式：減弱抗原調理、干擾炎性細胞與血管內皮細胞間的黏附及遷移、減少及拮抗白細胞介素？1而中斷細胞間的信息傳導、減少白三烯及前列腺素的合成、抑制中性粒細胞過氧化物酶和金屬蛋白酶及其激活體的產品生成、減少免疫球蛋白生成。關節腔注射可使其在關節液內保持長久的高濃度，從而發揮最大的局部抗炎作用，同時使血藥濃度及全身不良反應最小。關節腔注射糖皮質激素與安慰劑相比能有效緩解疼痛及改善患者全身情況，其注射1周後的效果最明顯，超過4周時的療效較透明質酸差；其長期療效不確切，且重復使用存在爭議，因其會導致關節囊和囊周組織鈣化、皮膚萎縮及褪色、關節破壞和軟骨退變等，同時會引起一過性血糖升高。
透明質酸為一種糖胺聚糖，可潤滑關節，吸收振蕩，可作為細胞外基質中蛋白多糖的支架，在健康成年人的關節液中，其濃度為2.5～4.0mg/ml，而在OA患者，其濃度會減少至50%。藥用透明質酸可分為高和低分子量產品，目前認為前者療效更佳，而後者療效與安慰劑比較無差別，但臨床證據不充足；每周2ml，持續使用3周的治療方法與單次使用相比，療效更明顯。deCampos等研究報告，將1ml糖皮質激素加入透明質酸注射液內，可提高透明質酸的治療效果，但不增加不良反應；這種作用僅在注射後1周內發揮。
Trigkilidas和Anand指出沒有足夠的證據證實關節腔注射透明質酸能有效治療關節炎，其療效較安慰劑稍強，作用僅可維持至停藥後8周。由於透明質酸的制備多采用雞冠和鏈球菌發酵而得，所以需注意其副產品的潛在問題，如過敏及毒性反應。
血液及細胞制劑
經特殊處理的自體血清［autologousconditionedserum，ACS，也稱歐凱療法（Orthokine）］是在20世紀90年代出現的血液制品，用於治療OA。其制備過程為，采集患者靜脈血，置於含有硫酸鉻注射器內，在37℃的環境中培育24h後，用離心機分離、過濾，即可獲得ACS。ACS富含白細胞介素？1受體抑制物，可與關節腔內的相應受體拮抗，抑制白細胞介素？1的促進OA惡性進展作用。已有動物模型證實，其能提高關節功能，減少關節軟骨纖維化、滑膜增生及出血。
ACS的不良反應包括注射後關節暫時性疼痛及關節感染，但例數均較少。因此，ACS還需進一步深入探索。富血小板血漿（platelet？richplasma，PRP）來源於人體自身靜脈血，采集後進行離心，分層後吸取血小板沉積層血漿即可得到PRP，其中的血小板濃度為靜脈中的3～5倍。
血小板細胞被激活後釋放出大量生長因子和細胞因子，可促進損傷組織的愈合，刺激關節軟骨自行修復。盡管已有大量的基礎研究驗證，關節腔注射PRP能有效促進軟骨損傷及退變修復，但其臨床證據仍不足，目前已發表的臨床研究結果大多非隨機對照設計。一篇Meta分析認為，與安慰劑和透明質酸比較，關節腔注射PRP可更有效提高關節功能，且這種療效可持續至注射後1年，關節軟骨損傷或退變越輕效果越好；作者指出，未使用激活劑、注射劑量＜2.0ml和采用單次離心制備的PRP效果不好。PRP注射治療膝OA的不良反應主要為與關節穿刺、注射相關的暫時性疼痛、腫脹，但無嚴重不良反應。
間質干細胞（mesenchymalstemcells，MSCs）來源於發育早期的中胚層和外胚層低度分化細胞，具有自我增殖及多向分化的功能。Sakaguchi等研究顯示，滑膜來源的MSCs有更好地向軟骨與骨組織、脂肪組織分化的潛能，但因骨髓來源的MSCs更易獲得，故臨床上常抽取骨髓進行MSCs的分離、提取。
骨髓MSCs可分為未經培育和培育兩種作用形式，前者是將采集到的骨髓經過處理（如離心）去除其中的血漿、紅細胞及血小板後，骨髓中大部分的MSCs即存在於剩余的有核細胞中，雖然其含有的MSCs數量較低，但其中的其他細胞成分可通過自分泌或旁分泌作用相互影響，有利於MSCs的增殖及分化；未經培育的MSCs進一步處理，培育傳代後就可獲得培育MSCs，其中的MSCs數量多，但卻存在培育過程中污染、基因突變、細胞轉化及MSCs的分化能力降低的風險。
MSCs可作為一種富含干細胞的注射劑，可經關節腔注射使用，適用於局灶、級別低、早期OA患者；亦可將其接種於支架上，經外科切開暴露病灶後植入，適用於缺損大、軟骨下骨暴露的缺損。
MSCs存在歸巢現象，由病損部位表達的趨化因子和干細胞表達的相應配體介導，MSCs能自主遷移、聚集至損傷、炎症區域，將其注射入關節腔內，將會歸巢至軟骨損傷區域，在此區域特定的微環境下，自身分泌生長因子及細胞因子（如骨形成蛋白）誘導分化為軟骨細胞，並分泌細胞外基質構成透明軟骨，達到修復效果。
動物模型研究顯示，其能更快恢復損傷前運動水平，緩解疼痛，改善軟骨退變，減輕滑膜炎症；在臨床研究方面，Jo等報告脂肪源性MSCs的研究結果，提示關節腔注射高濃度的MSCs（1.0×108/L）的OA患者，6個月後的WOMAC評分更低，軟骨缺損面積減少而修復軟骨的體積更大，HE染色提示為透明軟骨樣的修復組織；而另一隨訪2年的12例患者中，其疼痛評分及MRI（T2mapping）均為良好結果；僅有的一篇多中心臨床隨機對照試驗，局灶軟骨缺損的OA患者接受胫骨截骨及微骨折術後，取骨髓來源的MSCs2ml關節腔注射（對照組為透明質酸），2年隨訪提示MSCs組在臨床功能評分及MRIMocart評分更高。
可見，關節腔注射MSCs對膝關節軟骨疾病或許有很好的治療效果，但這尚處於初始階段。關於這種治療手段的安全性研究，Peeters等綜合目前文獻認為，該治療手段雖然安全，但仍需謹慎研究，因為有4例患者發生嚴重的不良反應，即感染、肺栓塞、腫瘤。
他尚處於研究階段的藥物
抗骨質疏松治療可有效改善膝OA症狀及延緩進展，其理論依據為，早期可觀察到OA患者軟骨下骨及軟骨間的分子連接遭到破壞，軟骨下骨再吸收明顯，如軟骨下骨再吸收程度增大至不能支撐其覆蓋軟骨時，會加速OA進展。據此，二膦酸鹽類抗骨質疏松藥物，可抑制破骨細胞的活性，抗骨吸收以改善軟骨下骨的病理改變，保護關節軟骨，但臨床證據不足，目前仍處於研究階段。誘導性一氧化氮合成酶可促進產生更多自由基一氧化氮，介導炎性反應過程，導致生成大量的針對軟骨細胞及其基質的水解酶，使其崩解。
因此，使用NOS抑制劑有望逆轉關節炎退變。老年人軟骨細胞中的線粒體也會出現相應老化，導致線粒體功能障礙和DNA損傷，增加促進炎性反應的細胞因子生成，誘導COX？2的合成，可使軟骨細胞出現氧化應激、凋亡、基質分解、軟骨鈣化。因此，積極鍛煉、改善線粒體代謝的藥物（如白藜蘆醇）有助於延緩關節軟骨的退變。基質金屬蛋白酶可使軟骨組織中的膠原分解，大多炎性細胞因子可促進其合成和提高其活性，從而加重關節軟骨組織的損傷，而基質金屬蛋白酶拮抗劑可對抗這種損傷。
目前，我國OA患者超過1億，疼痛、關節僵硬伴隨始終，且OA是一種慢性進行性加重疾病，致殘率很高。現今OAR？SI指南中列出的非手術處理方法達30多種，卻無一能使退變、損傷的關節軟骨修復至生理狀態。保守治療是治療膝OA的基礎方法，使用得當，可提高患者生活質量，推遲關節置換年齡，避免關節翻修的再次手術痛苦。因此，掌握各種保守治療方法的作用機制、臨床療效特點及其注意事項，至關重要。
