本病的病因及發病機制一般認為與衰老、勞損、外傷、炎症、肥胖、代謝和免疫有關。
1．衰老：在所有危險因素中年齡是最危險的因素，隨年齡的增長本病的發生率增加，可能是年齡的增長，機體組織器官發生生理性退行性變，生物力學發生改變，骨關節營養減少，骨與軟骨連接處重建率下降，負重分布改變，均與本病的發生有關。
2．勞損和廢用：正常生理情況下，關節軟骨對力的的損傷有很強的耐受性，而對反復的沖擊負荷則高度易損，如芭蕾舞演員的踝，籃球運動員的膝，本病發生率較高。同時創傷和外力可造成關節解剖學的異常，生物力學發生改變，易致本病的發生。據研究關節長期制動，則關節的彈力系數減少，再運動時易損傷，OA發生率增高。
3．肥胖：機體肥胖可明顯加重負重關節的負荷，引起生物力學的變化，姿勢、步態發生改變。據調查，肥胖者骨關節炎的發生率為12%～43%，骨關節炎中肥胖者占12%～45%，受累關節以膝關節高發，多呈膝內翻畸形。
4．遺傳因素：目前研究發現II型膠原遺傳缺陷可能是家族中骨關節炎的基本病因。遺傳因素對於遠端指間關節OA(Heberden結節)的發生有關，遺傳機制涉及常染色體單基因異常，以女性多見。
5．某些細菌因素如鐮刀菌T-2毒素進入人體後可致本病的發生，發病率較正常人群高。
6．軟骨細胞代謝性改變：通過對OA患者的臨床研究發現，本病患者中軟骨水分增加，I型膠原蛋白增多，膠原蛋白纖維網絡松弛、紊亂，蛋白多糖含量減少，透明質酸成分減少，聚合體和亞基體積縮小，聚合體降低等，均與骨關節病發生有關。
