絕經後骨質疏松症(Postmenopausalosteoporosis，PMOP)是骨質疏松症常見類型之一，屬於原發性骨質疏松症，又稱為Ⅰ型骨質疏松症，其常發生於絕經後5-10年左右，經臨床抽樣調查顯示，約三分之一絕經後女性匿患骨質疏松症[1]。原發性骨質疏松症約占骨質疏松症的90%。60歲以上男女腰椎及股骨頸骨質疏松的發病率如圖一所示[2]。而60-69歲絕經後女性骨質疏松症的發病率高達50%-70%。隨著女性人口比例的增長以及人們生存壽命的延長，絕經後骨質疏松症的患病率將不斷增長。因此，當前醫務工作者踴躍探究絕經後產生骨質疏松的病因病機，為臨床治療提供指導性依據。
絕經後婦女產生骨質疏松一般主要由破骨細胞介導，屬於高轉換型的快速型的骨吸收形式，導致骨量的丟失。其形成原因有多種，如與雌激素缺乏、營養狀況、運動習慣、生活習慣、遺傳因素等有關[3]。而雌激素缺乏為絕經後婦女形成骨質疏松症的最重要原因。
一、雌激素變化與骨質疏松的關系
1941年Forties首次提出了絕經後卵巢功能衰退導致骨質疏松。同年Albright首先提出“雌激素缺乏是骨質疏松症發病原因之一”。目前由卵巢功能衰竭所致雌激素缺乏己是公認的PMOP發生的重要原因。研究認為隨著卵巢功能的減退，雌激素水平下降，對垂體、下丘腦負反饋作用減退，導致促卵泡素和黃體生成素升髙，雌二醇、生長素及甲狀腺激素下降，多種激素協同作用下，導致骨吸收增加[4-6]，從而形成骨吸收大於骨形成的骨代謝形式，相應出現以骨量減少和骨微觀結構的退行性變（骨小梁變細、變薄、乃至斷裂或穿孔），最終致使骨脆性增加而更易於發生脆性骨折[7-8]。雌激素在成骨細胞和破骨細胞的生物學中起著核心作用，一方面，它促進骨髓基質干細胞及前成骨細胞向成骨細胞分化，促進成骨細胞生長，並抑制成骨細胞和骨細胞的凋亡；另一方面，它抑制破骨細胞的發育生長，還直接或間接地促進破骨細胞的凋亡[9]。絕經後婦女卵巢功能減退，雌激素水平下降之後，破骨細胞不但活性增加，數量也顯著增加，同時成骨細胞功能減低，導致骨重建與骨吸收失衡，即成骨細胞的骨形成能力下降而破骨細胞的骨吸收能力增強，從而導致骨組織微細結構破壞、骨脆性增加以及易於骨折，誘發絕經後骨質疏松症[10-12]。
雌激素水平降低是絕經後女性骨量丟失的基本機制。婦女血清中最主要的雌激素為雌二醇(E2)作用最強，大部分由卵巢直接分泌。正常女性的雌激素水平保護骨骼免受骨轉換增高的骨代謝負平衡的影響。而圍絕經期和絕經期過早的到來，卵巢功能迅速衰退或停止，E2水平的突然下降。骨重建單位的激活頻率，即骨表面新的基本多細胞單位(BMUs)形成的速度增加了數倍，在骨質疏松婦女中達到最高值。在每個BMUs中，破骨細胞的骨吸收活動和成骨細胞的骨形成活動之間出現失衡，後者不能匹配前者，骨吸收大於骨形成，促進成骨細胞調亡，形成絕經後骨質疏松[13-14]。Fitzpatrick等[15]了雌激素缺乏導致骨質丟失的原因：(1)雌激素缺乏使甲狀腺c細胞對鈣離子的敏感性下降，從而減少降鈣素的分泌；(2)雌激素缺乏使腎1，25-(OH)D合成發生障礙，從而使腸鈣的吸收減少；(3)雌激素缺乏可直接減少腸鈣的吸收；(4)雌激素不足時，破骨細胞對甲狀旁腺素(PTM)的敏感性增加，骨吸收增強；(5)雌激素缺乏直接增強骨吸收、抑制骨形成。具體從細胞分子角度而言，雌激素主要是通過對細胞因子、生長因子、免疫或造血細胞直接或間接的調節骨代謝系統，終致骨量的減少、骨微觀結構的改變而形成骨質疏松。
1、細胞因子
雌激通過調節細胞因子作用於骨，這些細胞因子可能為白細胞介素1(IL-1)、白細胞介素6(IL-6)，腫瘤壞死因子（TNF）、巨噬細胞克隆刺激因子（M-CSF）等。IL-1和TNF主要通過作用於骨基質細胞，刺激使其分泌M-CSF、IL-6、GM-CSF、IL-1。這些細胞因子刺激破骨細胞前體的來源，並在成骨細胞和IL-1、TNF的作用下形成活性破骨細胞。正常生理狀況下，雌激素抑制IL-1、TNF且抑制骨基質細胞分泌以上各種細胞因子，換而言之，雌激素根據這種生理作用，抑制活性破骨細胞的生成，來減少骨量的丟失。相反，絕經後婦女雌激素減少，雌激素抑制活性破骨細胞的作用減弱，則加快了骨吸收反應，最終致使骨量減少，形成骨質疏松。
2、生長因子
一般認為，胰島素樣生長因子（IGF）為調節成骨細胞增殖和功能的旁分泌和自主分泌因子，對新骨的形成以及骨基質的維持具有重要的作用，雌激素可能通過調節IGF的生成進行骨代謝的調節功能。轉移生長因子β（TGF-β）作為另外一種生長因子，研究表明，其能抑制破骨細胞的生成並促進此細胞的凋亡[16]正常雌激素的作用能使TGF-β生成增長[17]。由此可見，雌激素減少，刺激TGF-β生成減少，而加速了骨吸收作用，逐漸形成骨質疏松。
3、免疫細胞
成骨細胞（OB）、破骨細胞（OC）表面均存在雌激素受體（ER），雌激素濃度的降低可通過表面受體直接影響OB、OC。研究發現，OB和T、B淋巴細胞產生的核轉錄因子kB受體活化因子配體(RNAKL)可被雌激素的作用所抑制，且雌激素可增加骨保護素（OPG），RANKL與OPG的雙重作用可抑制OC的形成與活性[18-19]。
二、營養狀況
構成骨骼的營養因素包括鈣、鎂、磷、蛋白質、維生素、微量元素(如氟、鋅、銅等)，它們是影響骨代謝的主要因素。其中鈣、磷的攝入尤為重要。鈣是構成骨礦物質的重要成分，是營養素中與骨質疏松關系最密切的。體內的鈣99%存在於骨骼和牙齒中，攝入量對最佳骨峰值獲得、骨丟失均有影響。絕經後婦女由於機體自身原因，血鈣濃度普遍降低。低血鈣促使骨質疏松症產生的病理機制為血鈣濃度的下降，促進甲狀旁腺激素分泌增加，它作用於環磷酸腺苷使其升高，造成破骨細胞活性增強，導致骨吸收加快並超過骨形成，從而形成骨質疏松。磷亦參與骨的代謝，與血鈣維持一定的動態平衡，鈣磷平衡失調，通過血鈣的作用機制，促使骨質疏松的形成。蛋白質、氨基酸是提供骨骼有機基質合成的重要原料，如攝入不足會影響骨基質的合成。因此，鈣的缺乏是引起骨質疏松的一個主要因素[20-21]。
三、遺傳因素
臨床研究調查發現，遺傳因素對成長時骨峰值的高低，骨峰後骨質丟失的速度以及骨質疏松的形成有很重要的影響，即骨峰值的高低與骨質丟失的速度與基因有關。有關雙胞胎的研究也顯示遺傳對骨量的獲得和骨丟失的速度有一定的影響。在生長期，骨峰值的獲取和絕經後骨密度的降低，均有很強的基因背景，遺傳基因可解釋80%以上骨密度變異[22]。擁有該類型遺傳基因者，骨峰量將偏低，絕經後，骨質丟失速度較普通人偏快，則此類人群更易匿患骨質疏松，因遺傳基因的表達，加快了骨質疏松的形成。
基因的多態性與骨代謝的差異有著密切的關系，並且是由多個基因而非單一基因共同影響的。研究證實與骨密度、脆性骨折密切關聯的基因有低密度脂蛋白受體相關蛋白、雌激素受體(ER)及骨保護蛋白(OPG)[23]。其它基因主要有維生素D受體(vitaminDreceptor，VDR)基因、雌激素受體(estrogenreceptor，EＲ)基因、Ⅰ型膠原基因、甲狀旁腺素基因突變、降鈣素受體(CTR)基因、轉化生長因子P(TGF-P)基因、IL-1受體拮抗基因、IL-6基因突變及c-fos原癌基因等在不同程度上與骨質疏松發生有一定關聯[24]。
四、其他
經常進行戶外活動或長期飲食含鈣量較高食物時，可提高機體骨峰值。運動活動減少導致肌肉力量衰退，機械力學刺激減少，使骨轉換率降低，成骨細胞生物活性抑制，導致骨密度峰值的減少及骨量丟失增加[25]力學因素可引起骨組織的形態或內部結構的改變，最終導致質量的變化。力學因素決定骨組織結構是否發生變化，力學調控系統（如圖二）反應了骨量變化與應變狀態間的關系。
Bailey實驗結果提示，經常從事運動的男、女小孩比不愛活動的小孩骨密度分別高出9%和17%[26]。男子約在33-35歲、女子約在32-33達到骨量生長的峰值，適度的運動與峰骨量呈正相關。絕經後婦女均會有不同程度骨量的丟失，高骨峰值即機體儲備的骨量較正常偏高者，在絕經後同等流失骨量的情況下，不易形成骨質疏松症。生活方式因素包括長期吸煙、酗酒、飲用咖啡、高鹽飲食等亦被認為與絕經後骨質疏松症有關。吸煙可使婦女身體纖瘦，提早絕經及加快外援性雌激素代謝，而煙酒過度可使成骨細胞受抑，從而影響骨量。另外體重、年齡因素等均可導致骨骼致密度下降，脆性增加，強度變弱[27]。
結語
絕經後骨質疏松症的發病率高，臨床表現嚴重，且病程後期發生骨質疏松性骨折終點事件的致殘率和致死率顯著增高，它的防治開始越來越受到臨床醫生的重視。近年來，關於絕經後產生骨質疏松的研究越來越多。盡管目前大多研究均以動物模型為載體，但機理的不斷完善有利於臨床醫生加深對絕經後骨質疏松症防治的認識，並直接指導新藥品的開發及運用。本文系統地對絕經後如何導致骨質疏松的形成做了簡要的概述，希望能夠指導臨床用藥，並為新藥的研發提供一定的理論基礎。
