骨性關節炎的發生與關節局部因素、全身因素及個體遺傳素質均有密切的關系。關節軟骨及軟骨下骨受到直接或間接的壓力和磨擦損傷可能是骨性關節炎起病的主要誘發因素。研究證明，直接的壓力作用可使動物的關節軟骨細胞激活，引起蛋白酶和炎性細胞因子的分泌，進而導致軟骨及其周圍組織中膠原等蛋白的降解及炎性介質增加。
肥胖者膝關節骨性關節炎發生率增加即與這一機制有關。此外，隨年齡增大，關節周圍韌帶松馳、神經反射減緩及外傷等均可致關節不穩，造成軟骨的壓力不平衡及損傷，進而出現軟骨細胞激活、蛋白酶類及炎性細胞因子分泌增加等骨性關節炎的病理變化。
除關節軟骨損傷的作用外，骨性關節炎的另一個誘發因素是不同原因所致的軟骨下骨組織細微結構的異常。醫學教`育網搜集整理臨床研究發現，不少骨性關節炎患者在關節軟骨的形態學變化之前即出現軟骨下骨硬化等X線改變。反復的關節微創傷可引起軟骨下骨組織的微骨折，並引起關節軟骨的生物力學和代謝的變化、骨硬化及骨贅形成。
